孔望清 - 教授課題組 - 武漢大學高等研究院

相關研究

1、鎳催化選擇性還原環化/交叉偶聯：

全碳取代的季碳立體中心廣泛存在于天然產物和藥物分子中，而傳統的鈀催化氧化還原中性的烯烴雙官能團化反應構建季碳立體中心的策略由于有機金屬親核試劑的低化學選擇性和空氣敏感性受到了限制。另一方面，鎳催化的還原性交叉偶聯為構建C-C鍵開啟了一種新的模式，實現兩種不同親電試劑的直接偶聯而無需預先制備有機金屬親核試劑，然而其使用的烷基前體通常不穩定且需要多步合成。為了解決這一挑戰性的問題，自2017年起，孔望清課題組專注于通過選擇性環化/交叉偶聯策略開發鎳催化的烯烴還原雙官能化反應，多年來在該領域開展了系統、深入的探索，并取得了豐碩的科研成果。課題組對還原環化/交叉偶聯反應的對映選擇性控制，并拓展了親電試劑的范圍，包括芳基鹵化物、乙烯基鹵化物、炔基鹵化物、偕二氟烯烴、CO?、三氟甲基烯烴和氰基親電試劑等，構建了多類含季碳立體中心的手性雜環化合物。這種方法的應用潛力也在生物活性天然產物和藥物分子的合成中得到證明。其次，通過調整鎳催化劑的電性和空間位阻，開發了配體調控的區域發散性還原環化/交叉偶聯反應，從相同的底物出發，構建結構多樣的雜環分子骨架。這種配體導向的發散合成方法為未來開發更具選擇性的催化劑體系打開大門，并有望解決合成化學中區域選擇性控制的長期需求。

2、氫原子轉移/鎳協同催化實現C(sp3)–H鍵的功能化：

含氧雜環化合物作為一類重要的有機分子骨架，其生物學意義在藥物研發領域日益凸顯。近年來，這類化合物的不對稱合成研究取得了顯著進展，然而現有合成策略在骨架多樣性、原料可獲得性、底物普適性以及立體選擇性控制等方面仍存在諸多挑戰。相較于繁瑣的從頭合成策略，以簡單易得的飽和雜環化合物作為前體，其C(sp3)?H鍵的直接官能化被認為是一種極具潛力的策略，為手性雜環藥物分子的設計與開發提供了新思路。然而，由于飽和氧雜環化合物易于被氧化開環、而且不能像氮雜環那樣安裝導向基團來控制立體選擇性，其催化對映選擇性C(sp3)?H官能化是有機合成領域亟待突破的科學難題。針對這一挑戰性課題，孔望清研究團隊系統性地開展了通過氫原子轉移（HAT）與金屬協同催化來實現非導向含氧雜環立體選擇性官能化的研究，并取得系列重要突破。首先，該團隊以易得的氧雜環化合物為原料，成功實現了不對稱C(sp3)?H芳基化和烯基化反應，高效構建了多種高附加值手性氧雜環骨架。該研究深入探究了環效應、配體類型及光催化劑等因素對C(sp3)?C(sp2)鍵形成的調控機制，闡明了各催化組分的協同作用原理。隨后，該團隊創新性地開發了氧化氫原子轉移與還原偶聯協同催化體系，率先實現了飽和雜環化合物的不對稱C(sp3)?H烷基化反應，為立體選擇性構建C(sp3)?C(sp3)鍵提供了全新的解決方案。此外，團隊還開發了以1-脫氧糖苷作為糖基給體合成多種類型C_-糖苷類化合物的通用合成方法。該團隊還發展了通過配體的位阻來精準調控碳水化合物位點選擇性官能化，為異頭碳糖苷和含芳基季碳立體中心的特殊碳水化合物的發散性合成開辟了新途徑。這些創新性方法的合成價值已通過多種天然產物、重要藥物分子及關鍵合成砌塊的高效構建得到充分驗證，為含氧雜環化合物的精準合成提供了重要的方法論指導。